Predstavljajte si, da bi lahko »gradnike« življenja načrtovali tako kot novo hišo ali avtomobil. Namesto da bi se zanašali na to, kar nam je narava dala skozi milijone let evolucije – kaj če bi lahko na mikroskopski ravni zgradili povsem nove stroje?
Na zadnjem spletnem seminarju CTGCT Science Talk, ki smo ga gostili 2. marca, je dr. Ajasja Ljubetič, raziskovalni docent na Oddelku za sintezno biologijo in imunologijo na Kemijskem inštitutu v Sloveniji, predstavil, kako njegova ekipa počne prav to. Dr. Ljubetič, ki je pred tem delal v laboratoriju Nobelovega nagrajenca profesorja Davida Bakerja, zdaj vodi projekt PROPEL, financiran iz prestižnih ERC sredstev za uveljavljene raziskovalce (ERC Consolidator Grant). Njegovo poslanstvo? Uporabiti umetno inteligenco (AI) za načrtovanje »de novo« proteinov – proteinov, zasnovanih povsem na novo, ki v naravi še nikoli niso obstajali in ki se lahko premikajo ter opravljajo delo.
Kaj je de novo načrtovanje proteinov?
Pri biologiji v srednji šoli ste se verjetno že naučili, da so proteini delovni stroji celice. Prenašajo kisik, gradijo mišice in delujejo kot encimi, ki pospešujejo kemijske reakcije. Običajno znanstveniki preučujejo proteine, ki jih najdemo v naravi. Vendar pa de novo načrtovanje ta pristop obrne: začnemo s ciljem – na primer določeno obliko ali nalogo – nato pa z uporabo računalnikov določimo natančno zaporedje aminokislin, ki je potrebno za njegovo izgradnjo.
Kot je pojasnil dr. Ljubetič: »De novo zasnovani proteini so izjemno zanimivi, saj lahko počnejo vse, kar počnejo naravni proteini – in še veliko več.« Ker jih oblikujemo od začetka, jih lahko naredimo bolj robustne, bolj odporne na toploto (termostabilne) in popolnoma prilagojene nalogam, s katerimi se evolucija še ni ukvarjala.
Področje načrtovanja proteinov je v zadnjih letih doživelo pravo revolucijo – od le peščice zasnovanih proteinov leta 2000 do več kot 1500 danes.
Laboratorij dr. Ljubetiča uporablja več najsodobnejših orodij:
- RFdiffusion: Predstavljajte si ga kot »DALL-E za proteine«. Tako kot lahko umetna inteligenca iz naključnega šuma ustvari sliko astronavta na konju, lahko RFdiffusion iz nič »pričara« povsem novo proteinsko strukturo.
- ProteinMPNN: Ko umetna inteligenca določi obliko, to orodje deluje kot »oblikovalec zaporedja«, ki izbere najboljše aminokisline, da je protein stabilen in ga je mogoče enostavno proizvesti v laboratoriju.
- AlphaFold: To znano orodje (ki je svojim ustvarjalcem prineslo Nobelovo nagrado leta 2024) se uporablja kot »zadnji inšpektor«, ki preveri, ali se bo računalniško zasnovan protein v resničnem svetu res zložil v pravilno obliko.
Zakaj je to pomembno? Primeri iz prakse
Ta znanstvena odkritja že prehajajo iz računalnikov v resnični svet – začenši z načinom, kako se borimo proti globalnim pandemijam. Na primer, de novo zasnovano cepivo proti COVID-19 SkyCovione predstavlja velik korak naprej pri dostopnosti medicine. Za razliko od mRNA cepiv, ki zahtevajo shranjevanje pri zelo nizkih temperaturah, so v tem cepivu po meri zasnovani proteini ustvarjeni tako, da so izjemno stabilni. Ta termostabilnost pomeni, da ne potrebujejo stalne »hladne verige« hladilnikov, zato je življenjsko pomembna zdravila veliko lažje distribuirati v oddaljena ali manj razvita območja sveta.
Poleg preventive zasnovani proteini izboljšujejo tudi diagnostiko bolezni s pomočjo zelo specializiranih »molekularnih ključavnic«. To so v bistvu proteinske pasti, ki ostanejo zaprte, dokler ne naletijo na določen cilj – na primer del virusa SARS-CoV-2. Ko se past sproži, se protein »odklene« in ustvari viden svetlobni signal. Tako je mogoče ustvariti izjemno občutljiva diagnostična orodja, ki lahko patogene prepoznajo hitreje in natančneje kot kdaj koli prej.
Sposobnost zaznavanja in odzivanja na okolje pa se razvija še dlje z razvojem proteinskih hodičev1 (walkerjev). Kot je pojasnil dr. Ljubetič, gre v bistvu za mikroskopske robote iz proteinov, ki lahko fizično hodijo po molekularni poti. Predstavljajte si floto takšnih hodičev, programiranih za mikroskopska popravila poškodovanih celičnih struktur od znotraj navzven.
Nazadnje vpliv te tehnologije presega človeško medicino in sega tudi na področje zdravja celotnega planeta. Z izboljšanjem naravnih encimov so znanstveniki ustvarili različice, ki so bistveno bolj robustne in lahko preživijo ekstremne temperature – včasih tudi do 35 °C višje kot njihovi naravni ekvivalenti. Takšni encimi bi lahko odprli vrata industrijskim rešitvam za podnebno krizo, na primer učinkovitejšemu razgradnje trdovratnih plastik v reciklažnih obratih ali neposrednemu zajemanju ogljikovega dioksida iz ozračja, kar bi pomagalo ohlajati segrevajoči se planet.
Načrtovanje za vsakogar: ProSculpt pipeline
Čeprav je načrtovanje proteinov včasih zahtevalo napredne programerske veščine, si dr. Ljubetič prizadeva to spremeniti. Njegova ekipa je razvila ProSculpt, orodje, dostopno na GitHubu, katerega cilj je narediti ta zmogljiva AI orodja dostopna tudi znanstvenikom brez računalniškega ozadja.
»Ovire za načrtovanje proteinov so danes nižje kot kadar koli prej,« je povedal dr. Ljubetič. Z enostavnejšo uporabo teh orodij Kemijski inštitut pomaga znanstvenikom po vsem svetu oblikovati naslednjo generacijo zdravil, ki rešujejo življenja, in trajnostnih materialov.
Svet sintezne biologije se razvija izjemno hitro. Od načrtovanja novih vezavnih proteinov za terapije do gradnje nanostrojev – možnosti omejuje le naša domišljija. Iskreno se zahvaljujemo dr. Ajasji Ljubetiču za navdihujoč prispevek k seriji CTGCT Science Talk in z veseljem sporočamo, da je celoten posnetek njegove predstavitve zdaj na voljo za ogled vsem. Več o raziskavah dr. Ljubetiča in projektu PROPEL lahko najdete na ljubetic-lab.si ali pa mu sledite na LinkedInu oziroma X/Twitterju.
—
1 – Proteinski hodič: Predlog slovenskega prevoda za angleški izraz protein walker. Prevod se slogovno in konceptualno navezuje na Maxwellovega hudiča – fizikalni miselni eksperiment o bitju, ki sredi kaotičnega gibanja molekul ustvarja red.