Za družine, ki se soočajo z redko ali izjemno redko genetsko boleznijo, se lahko zdi pot od obetavnega laboratorijskega rezultata do dostopnega zdravljenja skoraj nepremostljiva. Razvoj genske terapije zahteva veliko več kot zgolj prepoznavanje okvarjenega gena. Raziskovalci morajo najti ustrezen sistem za dostavo genskega materiala, dokazati biološko učinkovanje, določiti varen odmerek, izdelati zdravilo v strogo nadzorovanih pogojih in izpolniti zahtevne regulativne zahteve. Pri boleznih, za katerimi trpi le nekaj sto znanih bolnikov, pa vsak znanstveni korak spremlja enako zahtevno vprašanje: kdo bo financiral naslednjega?
Izr. prof. dr. Duško Lainšček je v predavanju o razvoju projekta URBAGEN in vlogi adenoasociiranih virusov pri genskem zdravljenju predstavil, kako je mednarodno sodelovanje, ki so ga spodbudili pacienti in njihove družine, omogočilo napredek eksperimentalnega zdravljenja sindroma CTNNB1 od zasnove vektorja do začetne faze kliničnega preskušanja. Projekt ponazarja obetavne možnosti prenosa znanstvenih odkritij v klinično prakso, pa tudi znanstvene, finančne in sistemske ovire, ki še vedno omejujejo razvoj zdravljenja izjemno redkih bolezni. Članek temelji na predavanju v okviru poletne delavnice CTGCT, organizirane v sodelovanju z BEST Ljubljana.
Ključni pojmi
- Sindrom CTNNB1: Redka nevrorazvojna motnja, ki jo povzroča bolezenska sprememba ene kopije gena CTNNB1. Ta gen kodira beljakovino β-katenin, ki sodeluje pri medceličnem povezovanju, signalizaciji, delovanju sinaps in ohranjanju celovitosti bioloških pregrad. Sindrom lahko vpliva na gibanje, nadzor mišic, govor, kognitivne sposobnosti in vedenje.
- Genska terapija z dodajanjem gena: Terapevtski pristop, pri katerem v celice vnesemo funkcionalno kopijo gena. Namesto popravljanja prvotne genetske spremembe je cilj tarčnim celicam zagotoviti navodila za proizvodnjo večje količine beljakovine, ki je primanjkuje ali je je premalo.
- Adenoasociirani virus (AAV): Majhen virus, ki ga je mogoče prilagoditi za uporabo kot prenašalec terapevtske DNK. Rekombinantni vektorji AAV so zasnovani brez virusnih genov, potrebnih za razmnoževanje, kar preprečuje njihovo samostojno razmnoževanje po vnosu v telo.
- AAV9: Vrsta virusne kapside AAV, ki se pogosto uporablja v raziskavah terapij, usmerjenih v osrednje živčevje. Zaradi svojih bioloških lastnosti je primerna za dostavo genskega materiala v živčna tkiva, čeprav njeno učinkovitost še vedno omejujejo dejavniki, kot so imunski odziv, učinkovitost dostave in toksičnost, povezana z odmerkom. Običajno govorimo o vektorjih AAV9.
- Transgenska kaseta: Namensko zasnovan segment DNK, ki ga prenaša vektor. Običajno vsebuje terapevtski gen in regulacijske elemente, ki določajo, kje in kako intenzivno se bo gen izražal.
- Biodistribucija: Preučevanje porazdelitve terapevtskega vektorja po telesu po njegovi uporabi. Tudi kadar zdravljenje dovajamo v bližino možganov, morajo raziskovalci ugotoviti, ali vektor doseže tudi druge organe, na primer jetra ali periferno živčevje.
- GMP in GLP: Dobra proizvodna praksa (GMP) določa zahteve za nadzorovano proizvodnjo zdravil in preverjanje njihove kakovosti. Dobra laboratorijska praksa (GLP) zagotavlja okvir kakovosti za regulirane neklinične varnostne študije. Obe zahtevata stroge postopke, dokumentiranje in sledljivost.
- NOAEL: Najvišji preizkušeni odmerek, pri katerem niso opaženi neželeni učinki, povezani z zdravljenjem. Ta podatek raziskovalcem pomaga pri izbiri začetnega odmerka in določitvi varnostne rezerve za klinično preskušanje.
Zakaj so vektorji AAV tako učinkoviti, a hkrati zahtevni
Vektorji AAV so postali pomembno orodje v genski terapiji, saj omogočajo prenos terapevtske DNK v izbrana tkiva. Ko vektor AAV vstopi v celico, sprosti DNK, ki doseže celično jedro, kjer lahko celica prebere genska navodila in jih uporabi za proizvodnjo potrebne beljakovine.
V večini primerov se dostavljena DNK ne vgradi trajno v kromosome celice. Namesto tega ostane v jedru kot ločena, razmeroma stabilna oblika genskega materiala. Znanstveniki jo imenujejo episom. Predstavljamo si jo lahko kot dodatna navodila, shranjena ob lastni DNK celice, ne da bi bila neposredno vstavljena vanjo.
Takšna ločenost terapevtske DNK od kromosomov zmanjšuje verjetnost, da bi zdravljenje zmotilo delovanje katerega od celičnih genov. Vendar s tem niso odpravljena vsa tveganja, zato je potrebno dolgoročno spremljanje bolnikov. Obstojnost zdravljenja je odvisna tudi od vrste celic. V celicah, ki se pogosto delijo, na primer nekaterih jetrnih celicah, se lahko dodatna DNK ob delitvah postopoma izgublja. V nevronih, ki se praviloma ne delijo, pa lahko ostane aktivna precej dlje in še naprej usmerja proizvodnjo terapevtske beljakovine.
Ta razlika je še posebej pomembna pri zdravljenju bolezni živčevja. Dolgotrajna aktivnost v nevronih bi lahko omogočila trajnejšo proizvodnjo β-katenina po enkratnem odmerku zdravila. Obenem pa je treba trajanje, porazdelitev in intenzivnost te proizvodnje preverjati z dolgoročnim kliničnim spremljanjem.
Dostava z vektorji AAV ima tudi pomembne omejitve. Vektor lahko prenaša le razmeroma majhno količino genskega materiala, približno 4.700 baz oziroma gradnikov DNK, pri čemer morajo biti v to omejitev vključeni terapevtski gen in njegovi regulacijski elementi. Zato ni primeren za nekatere večje gene, razen če raziskovalci razvijejo alternativne načine pakiranja in dostave.
Druga velika ovira je imunski sistem. Naravno prisotni virusi AAV so razširjeni, zato imajo nekateri ljudje že oblikovana protitelesa proti določenim vrstam AAV. Ta protitelesa lahko prestrežejo terapevtski vektor, še preden doseže ciljno tkivo, in tako zmanjšajo ali preprečijo učinek zdravljenja. Uporaba vektorja lahko tudi sama sproži nastanek novih protiteles, kar oteži ponovno zdravljenje z enako terapijo na osnovi AAV.
Enako zahtevna je izbira odmerka. Če je vektorja premalo, lahko doseže premajhno število celic, da bi povzročil pomemben terapevtski učinek. Višji odmerek lahko izboljša dostavo v tkiva, vendar hkrati poveča tveganje imunskih reakcij in poškodb organov ali tkiv, vključno z jetri in senzoričnimi živčnimi strukturami, imenovanimi spinalni gangliji. Raziskovalci morajo zato določiti odmerek, ki je dovolj visok za doseganje biološkega učinka in hkrati dovolj nizek, da zagotavlja sprejemljivo varnostno rezervo.
Razvoj terapije URBAGEN za sindrom CTNNB1
Sindrom CTNNB1 je napredujoča nevrorazvojna motnja, ki jo povzroča škodljiva sprememba ene kopije gena CTNNB1. Ta gen vsebuje navodila za nastanek β-katenina, beljakovine, ki sodeluje pri komunikaciji med celicami, razvoju živčevja in vzpostavljanju povezav, ki živčnim celicam omogočajo usklajeno delovanje. Kadar celice proizvajajo premalo funkcionalnega β-katenina, se lahko pri otrocih pojavijo težave z gibanjem, nadzorom mišic, govorom in kognitivnim razvojem.
URBAGEN je zasnovan tako, da prizadetim celicam zagotovi funkcionalno kopijo gena CTNNB1. Za to so morali raziskovalci ustvariti dovolj kompaktno obliko terapevtske DNK, da jo je bilo mogoče vključiti v vektor AAV9. Ta namensko zasnovani segment DNK imenujemo genska kaseta. Poleg funkcionalnega gena CTNNB1 vsebuje dodatna navodila, ki določajo, kako se bo gen uporabljal po vstopu v celico.
Eden od teh regulacijskih elementov je promotor. Deluje podobno kot stikalo za vklop, združeno z regulatorjem jakosti: celici sporoča, naj začne prepisovati terapevtski gen, in vpliva na količino proizvedenega β-katenina. Izbira ustreznega promotorja je pomembna, saj prešibka aktivnost morda ne bi zagotovila zadostnega terapevtskega učinka, čezmerna ali neustrezno usmerjena aktivnost pa bi lahko povečala varnostna tveganja.
Raziskovalci so sprva razvili šest različic terapevtske genske kasete. Vsaka je združevala gen CTNNB1 z različnimi regulacijskimi elementi, vključno z različnimi promotorji. Kandidate so primerjali v laboratorijskih poskusih, da bi ugotovili, kateri omogoča ustrezno proizvodnjo β-katenina in je najprimernejši za nadaljnji razvoj. Izbrano gensko kaseto so nato vključili v vektor AAV9, ki deluje kot prenašalec terapevtskih navodil v celice.
Raziskovalna skupina je vključila tudi dodaten varnostni mehanizem, namenjen zmanjševanju proizvodnje β-katenina v tkivih, kjer bi lahko bila neželena aktivnost škodljiva, predvsem v jetrih in spinalnih ganglijih, skupkih senzoričnih živčnih celic ob hrbtenjači. Mehanizem temelji na naravno prisotnih molekulah, imenovanih mikroRNK. Različna tkiva vsebujejo različne kombinacije mikroRNK, kar raziskovalcem omogoča, da jih uporabijo kot biološke označevalce tkiv, v katerih mora biti terapevtski gen manj aktiven.
Terapevtska genska kaseta je bila zasnovana s kratkimi prepoznavnimi zaporedji za mikroRNK, prisotne v teh neciljnih tkivih. Če vektor vstopi v takšno celico, mikroRNK prepoznajo terapevtsko sporočilo in sprožijo njegovo razgradnjo, še preden bi nastale večje količine β-katenina. Vektor lahko torej še vedno vstopi v celico, vendar varnostni mehanizem pomaga preprečiti, da bi celica izvedla njegova navodila. Raziskovalci so tako želeli ohraniti terapevtsko delovanje v pomembnih delih živčevja, obenem pa omejiti neželeno aktivnost drugod po telesu.
Izbrano zasnovo so najprej preizkusili na celicah v kulturi, nato pa še na modelih, ustvarjenih iz matičnih celic bolnikov, vključno z organoidi. O pomenu induciranih pluripotentnih matičnih celic (iPSC) smo že pisali. Če ste članek spregledali, priporočamo branje prispevka Od kožnih celic do matičnih celic: reprogramiranje celic za raziskovanje bolezni. Organoidi so majhne tridimenzionalne skupine celic, vzgojene v laboratoriju, ki posnemajo izbrane lastnosti človeških tkiv. Ne morejo ponazoriti celotne kompleksnosti človeških možganov, vendar raziskovalcem omogočajo preučevanje odziva živčnih celic bolnikov na eksperimentalno zdravljenje.
V modelih, predstavljenih med predavanjem, je zdravljenje povečalo aktivnost gena CTNNB1 in proizvodnjo β-katenina. Raziskovalci so opazili tudi spremembe bioloških označevalcev, povezanih z razvojem živčnih celic in njihovo medsebojno komunikacijo. Ugotovitve so nakazovale, da terapevtska navodila uspešno dosegajo celice in delujejo skladno s pričakovanji, kar je zagotovilo potrebno podlago za nadaljevanje raziskav na živalih.
Ker ustrezen živalski model ni bil na voljo, je skupina razvila miši z zmanjšano proizvodnjo β-katenina, da bi poustvarila izbrane značilnosti sindroma CTNNB1. Po uporabi različnih odmerkov vektorja so raziskovalci ocenjevali gibanje, vzorce hoje in raziskovalno vedenje živali. Rezultati so pokazali izboljšave več merjenih parametrov, povezane z odmerkom, analize možganskega tkiva pa so potrdile prisotnost dostavljene DNK in povečano proizvodnjo β-katenina.
Poskusi so pokazali, da lahko URBAGEN dostavi funkcionalni gen CTNNB1 in povzroči merljive biološke učinke v laboratorijskih modelih. Vendar rezultati raziskav na celicah, organoidih in miših še ne dokazujejo, da bo zdravljenje varno ali učinkovito pri ljudeh. Predstavljajo del dokazov, potrebnih za utemeljitev obsežnejših varnostnih raziskav in poznejšega skrbno nadzorovanega kliničnega preskušanja.
Dokazovanje varnosti pred začetkom zdravljenja ljudi
Spodbudni rezultati eksperimentalne terapije v celicah ali živalih so le eden od korakov na poti do klinične uporabe. Pred prvim preskušanjem pri ljudeh morajo raziskovalci odgovoriti na vrsto vprašanj o varnosti. Ugotoviti morajo, kam se zdravljenje porazdeli po telesu, katere celice uporabljajo dostavljeni gen, kakšni neželeni učinki se lahko pojavijo pri različnih odmerkih in ali se različica zdravila, izdelana za bolnike, obnaša enako kot tista, ki so jo uporabljali v zgodnejših raziskavah.
Razvojni program URBAGEN je zato vključeval študije biodistribucije, torej raziskave porazdelitve vektorja in njegovega genskega materiala po telesu po uporabi. Vključeval je tudi toksikološke študije, namenjene odkrivanju morebitnih škodljivih učinkov zdravljenja, ter dolgotrajnejše raziskave za spremljanje pozneje nastalih zapletov.
Med temi raziskavami so znanstveniki spremljali splošno zdravstveno stanje živali, njihov razvoj in telesno maso. Preverjali so število krvnih celic ter kazalnike delovanja jeter in ledvic. Ocenjevali so tudi strjevanje krvi in pod mikroskopom pregledovali vzorce tkiv, da bi odkrili morebitne znake poškodb ali bolezni.
Posebno pozornost so namenili jetrom, možganom in spinalnim ganglijem. Spinalni gangliji prenašajo informacije o občutkih, kot so dotik, temperatura in bolečina, iz telesa v osrednje živčevje. V raziskavah vektorjev AAV jih skupaj z jetri skrbno spremljajo, saj so nekatere terapije z visokimi odmerki AAV v preteklosti povzročile neželene učinke v teh tkivih.
Glede na predstavljene rezultate ključne varnostne raziskave pri odmerku, predvidenem za klinično preskušanje, niso pokazale klinično pomembnih sprememb, ki bi jih povzročil URBAGEN. To ne dokazuje, da je zdravljenje povsem brez tveganj. Pomeni pa, da so razpoložljivi dokazi podpirali nadaljevanje razvoja v obliki skrbno spremljanega zgodnjega kliničnega preskušanja.
Nepričakovanih ugotovitev ni dovoljeno preprosto izključiti, ker se zdijo neprijetne ali nepovezane z zdravljenjem. Raziskovalci jih morajo dokumentirati, preučiti možne razlage in regulativnim organom omogočiti presojo dokazov. Pregledno poročanje je bistveno za zaščito udeležencev kliničnih preskušanj in ohranjanje zaupanja v razvojni proces.
Program je vključeval tudi raziskavo na nehumanih primatih. Te živali se včasih uporabljajo pred začetkom kliničnega preskušanja, ker so določeni vidiki njihove anatomije in živčevja bolj podobni človeškim kot pri miših. Takšne raziskave lahko zagotovijo pomembne informacije o načinu uporabe zdravila, njegovi porazdelitvi in odzivu organizma. Vendar tudi te ne morejo napovedati vseh učinkov, ki se lahko pojavijo pri bolnikih.
V posamezni skupini je sodelovalo le majhno število živali. Duško Lainšček je pojasnil, da so takšne raziskave izjemno drage, zato je pomembno iz vsake živali pridobiti čim več relevantnih podatkov. Raziskovalci so ocenjevali splošno stanje živali in njihove nevrološke reflekse, merili kazalnike zdravja jeter in strjevanja krvi ter opravili histopatološke preiskave. Pri teh ocenah niso ugotovili škodljivih učinkov, ki bi jih v raziskavi pripisali zdravljenju z zdravilom URBAGEN.
Raziskovalci so merili tudi, kam se je vektor AAV porazdelil in koliko terapevtskega gena je bilo prisotnega v različnih tkivih. Rezultate so obravnavali skupaj z ugotovitvami raziskav na miših. Združeni podatki so skupini pomagali določiti odmerek za prvo klinično preskušanje.
Izbira odmerka zahteva skrbno tehtanje. Odmerek mora biti dovolj visok, da obstaja razumna verjetnost biološkega učinka, obenem pa dovolj nizek, da omeji tveganje škodljivih reakcij. Raziskovalci določijo tudi varnostno rezervo, tako da predvideni odmerek za človeka primerjajo z odmerki, ki v raziskavah na živalih niso povzročili pomembnih neželenih učinkov. Takšen pristop zmanjšuje negotovost, ne more pa je povsem odpraviti.
Drug bistveni vidik varnosti je proizvodnja. Vektorja, izdelanega v majhnem obsegu za zgodnji laboratorijski poskus, ni mogoče samodejno uporabiti pri bolnikih. Zdravilo za klinično uporabo mora biti proizvedeno v skladu z dobro proizvodno prakso oziroma GMP.
GMP je sistem kakovosti, ki določa, kako se zdravila proizvajajo, preizkušajo, shranjujejo in dokumentirajo. Njegov namen je zagotoviti, da vsaka serija vsebuje predvideni izdelek, dosega ustrezno čistost in je proizvedena dosledno. Proizvajalci morajo preverjati tudi morebitno kontaminacijo in potrditi, da vektor ohranja sposobnost dostave terapevtskih navodil.
Raziskovalna skupina mora dokazati, da ima zdravilo, izdelano v večjem obsegu za klinično preskušanje, enake bistvene lastnosti kot material, uporabljen v predhodnih raziskavah. To vključuje potrjevanje identitete, čistosti in biološke aktivnosti. Če se proizvodni postopek bistveno spremeni, so lahko potrebne dodatne raziskave za dokazovanje primerljivosti novega izdelka.
Ocenjujejo, da lahko že sama proizvodnja v skladu z GMP stane več milijonov evrov, tudi kadar je organizirana po neprofitnem modelu, kot je bilo v tem primeru v okviru fundacije CTNNB1 Foundation. Ti stroški nastanejo še pred številnimi drugimi izdatki, povezanimi z izvajanjem kliničnega preskušanja, spremljanjem bolnikov in pridobivanjem dovoljenja za širšo dostopnost zdravljenja. Pri izjemno redkih boleznih proizvodnja ni le tehnični izziv, temveč tudi ena največjih finančnih ovir med obetavno znanstveno zamislijo in zdravljenjem, ki lahko dejansko doseže bolnike.
Prva klinična opažanja vzbujajo previden optimizem
V času predavanja sta URBAGEN prejela dva bolnika.
Glavni namen zgodnjega kliničnega preskušanja je praviloma ugotavljanje varnosti in prenašanja zdravljenja. Pri preverjanju varnosti raziskovalci ocenjujejo, ali zdravljenje povzroča škodljive učinke, pri prenašanju pa, kako dobro udeleženci prenašajo zdravljenje in njegove neželene učinke. Spremljajo lahko tudi prve znake biološkega ali kliničnega učinkovanja, vendar majhno začetno preskušanje ne more zagotoviti dokončnih dokazov o učinkovitosti.
Raziskovanje izjemno redke bolezni prinaša posebne težave. Le majhno število bolnikov lahko izpolnjuje pogoje za sodelovanje, simptomi sindroma CTNNB1 pa se lahko med posamezniki precej razlikujejo. Spremembe, opažene pri enem bolniku, se morda ne pojavijo pri drugem, tudi brez zdravljenja.
Pri običajnem kliničnem preskušanju raziskovalci pogosto primerjajo skupino, ki prejema zdravljenje, s skupino, ki prejema placebo, torej neaktivno intervencijo, zasnovano tako, da je podobna preizkušanemu zdravljenju. Pri izjemno redki genetski bolezni otrok pa je lahko vključitev zadostnega števila udeležencev za takšno primerjavo nemogoča. Poleg tega se lahko pojavijo etični pomisleki.
Raziskovalci zato potrebujejo kakovostne podatke o naravnem poteku bolezni. Takšna raziskava dokumentira simptome, razvoj bolezni in druge pomembne značilnosti. Beleži tudi, kako se pri bolnikih običajno razvijajo ali spreminjajo gibanje, komunikacija, kognitivne sposobnosti in drugi simptomi.
Ti podatki predstavljajo referenčno osnovo in omogočajo določitev možnih kliničnih meril za ocenjevanje sprememb po zdravljenju. Brez takšnih informacij je težko ugotoviti, ali je opažena sprememba posledica terapije, običajnega razvoja, rehabilitacije, razlik med posamezniki ali naravnega nihanja simptomov bolezni.
Prva opažanja pri enem od zdravljenih otrok so vključevala zmanjšano mišično togost, večjo gibljivost, sposobnost izvajanja korakov ob opori, manjšo odvisnost od invalidskega vozička in izboljšan spanec. Takšne spremembe bi lahko pomembno vplivale na otrokovo udobje, vsakodnevno nego in življenje družine. Vendar opažanja pri enem otroku še ne dokazujejo učinkovitosti zdravila URBAGEN, morebitni učinki na učenje in druge kognitivne sposobnosti pa ostajajo neznani. Na rezultate lahko vplivajo tudi razvoj, fizioterapija in običajna variabilnost, zato je nujno dosledno dolgoročno spremljanje.
Klinično preskušanje zato vključuje petletno spremljanje, namenjeno ugotavljanju, ali opažene spremembe vztrajajo in ali se pojavijo zapozneli varnostni zapleti. To je še posebej pomembno pri terapiji na osnovi AAV, ki naj bi ostala aktivna po enkratni uporabi.
Prav tako je pomembno razlikovati med terapijo in ozdravitvijo. URBAGEN je zasnovan tako, da nekaterim celicam zagotovi funkcionalno kopijo gena CTNNB1 in jim omogoči proizvodnjo večje količine β-katenina. Ne popravi pa prvotne genetske spremembe v vseh celicah telesa. Vektor ne bo dosegel vseh prizadetih celic, zdravljenje pa tudi ne more nujno odpraviti razvojnih sprememb, nastalih pred njegovo uporabo. Morebitne koristi so lahko odvisne od odmerka, starosti ob zdravljenju, resnosti bolezni ter števila in vrste celic, ki jih doseže vektor.
Cilj je zato zmanjšati izbrane simptome ali upočasniti njihovo napredovanje. Morebitne koristi lahko vključujejo izboljšano gibanje, zmanjšano mišično togost, večje udobje, boljši spanec ali večjo samostojnost. Tudi spremembe, ki se pri kliničnem merjenju zdijo majhne, lahko bistveno vplivajo na vsakodnevne dejavnosti in obseg pomoči, ki jo bolnik potrebuje.
Nadaljnje spremljanje bo pokazalo, ali se začetna opažanja ohranijo, ali se podobne spremembe pojavijo tudi pri drugih udeležencih ter ali zdravljenje vpliva na komunikacijo ali kognitivne sposobnosti. Dokler ti podatki ne bodo na voljo, so rezultati razlog za previdno upanje, ne pa podlaga za dokončne zaključke.
Izjemno redke bolezni so tudi izziv zdravstvene politike
Razvoj projekta URBAGEN razkriva šibkost obstoječega sistema financiranja novih terapij. Zdravljenja izjemno redkih bolezni morajo izpolnjevati zahtevne znanstvene, proizvodne in regulativne standarde. Te zahteve obstajajo zaradi varovanja bolnikov in jih ni mogoče preprosto odpraviti zgolj zato, ker bolezen prizadene zelo majhno število ljudi. Vendar so številni stroški podobni ne glede na to, ali je zdravljenje namenjeno nekaj sto ali več milijonom bolnikov. Raziskovalci morajo še vedno razviti in preizkusiti vektor, izvesti regulirane varnostne študije, vzpostaviti proizvodnjo po standardih GMP, predložiti dokaze regulatorjem in izvesti klinično preskušanje. Potencialni trg za zdravilo za izjemno redko bolezen pa je lahko zelo majhen.
Tako nastaja vrzel med znanstvenimi možnostmi in komercialnim interesom. Terapija je lahko v laboratorijskih raziskavah obetavna, vendar kljub temu ne pritegne naložb, potrebnih za proizvodnjo in klinični razvoj. Brez drugih virov financiranja se lahko razvoj ustavi, še preden raziskovalci ugotovijo, ali bi zdravljenje lahko pomagalo bolnikom.
Družine in organizacije pacientov zato pogosto postanejo glavna gonilna sila takšnih programov. Pri sindromu CTNNB1 so starši pomagali povečati ozaveščenost javnosti in povezali raziskovalce, zdravnike ter ustanove iz več držav. Projekt se je razvil v široko sodelovanje, ki vključuje laboratorijske znanstvenike, zdravstvene ekipe, strokovnjake za proizvodnjo, strokovnjake za kakovost ter strokovnjake, odgovorne za pripravo dokumentacije za regulativne postopke.
Za premostitev tako imenovane »doline smrti« pri prenosu raziskav v klinično prakso je potrebno tudi usklajeno evropsko financiranje. Gre za obdobje, ko obetavni raziskovalni rezultati zahtevajo znatna dodatna sredstva, vendar so za komercialne vlagatelje še vedno preveč tvegani. Javna, filantropska in neprofitna podpora bi lahko preprečila, da se razvoj potencialnih terapij ustavi, še preden dosežejo bolnike.
Od znanstvenih možnosti do družbene odgovornosti
URBAGEN dokazuje, kaj je mogoče doseči, ko pacienti, družine, raziskovalci, zdravniki, proizvajalci in regulatorji sodelujejo pri razvoju zdravljenja bolezni, ki bi jo običajni komercialni modeli morda prezrli. Hkrati kaže, da uspešen razvoj genske terapije zahteva precej več kot le inovativen vektor. Potrebni so temeljite varnostne raziskave, zanesljiva proizvodnja, pregledno poročanje in dolgoročno klinično spremljanje.
Projekt odpira tudi širše vprašanje družbene odgovornosti. Znanstveni napredek ustvarja možnosti za razvoj zdravljenja vse manjših skupin bolnikov. Družba se mora zdaj odločiti, kako organizirati in financirati potrebne raziskave, infrastrukturo in klinični razvoj, da te priložnosti ne bodo omejene le na bolezni z donosnim trgom ali na družine z izjemnimi možnostmi zbiranja sredstev. Prva klinična opažanja, predstavljena med predavanjem, dajejo razlog za upanje, vendar še niso dokončen dokaz o koristih zdravljenja. Nadaljnje spremljanje bo potrebno za razumevanje varnosti zdravila URBAGEN, trajanja njegove aktivnosti in ugotavljanje, ali se spremembe, opažene pri enem udeležencu, pojavijo tudi pri drugih.
Ne glede na končne klinične rezultate je projekt že prispeval novo znanstveno znanje, izkušnje s proizvodnjo in možen razvojni model za druge izjemno redke bolezni. Če bo te vire mogoče deliti, bodo prihodnji programi, ki jih spodbujajo pacienti, lahko gradili na že pridobljenem znanju, namesto da bi morali vsakič začeti povsem od začetka.
Dušku Lainščku se zahvaljujemo za predstavitev razvoja projekta URBAGEN, odkrito razpravo o znanstvenih in finančnih negotovostih ter priznanje prispevka pacientov, družin, raziskovalcev, zdravnikov, tehničnih strokovnjakov in partnerskih organizacij, ki sodelujejo pri projektu.