Kot del naših prizadevanj za trajnost delovanja CTGCT ter z namenom razvoja novih genskih in celičnih terapij za zdravljenje raka in redkih bolezni se člani naše ekipe prijavljajo na različne razpise na slovenski in evropski ravni ter si prizadevajo za sodelovanje z industrijo. Ob tej priložnosti z veseljem sporočamo, da je vodja CTGCT, izr. prof. dr. Mojca Benčina, prejela projektno financiranje agencije ARIS.
Kalcijevo stikalo: osrednji modulator delovanja in diferenciacije CAR-T celic
Področje zdravljenja raka se je od prvih terapij CAR-T celic močno razvilo. CAR-T terapije predstavljajo pristop, ki del bolnikovega lastnega imunskega sistema preoblikuje v natančno usmerjeno obrambno silo. Čeprav je ta tehnologija dosegla izjemne uspehe pri zdravljenju krvnih rakov, trdni tumorji ostajajo velik izziv. Ti tumorji delujejo kot »celične trdnjave«, ki pogosto izčrpajo gensko spremenjene T-celice, še preden lahko opravijo svojo nalogo. V Centru za tehnologije genske in celične terapije (CTGCT) začenjamo ambiciozno novo poglavje – projekt Calcium-switch. Cilj projekta je vzpostaviti dinamičen, reverzibilen sistem nadzora, ki ohranja funkcionalnost T-celic, da lahko učinkovito uničujejo rakave celice, hkrati pa zagotavlja dolgotrajno zaščito pred ponovitvijo bolezni.
Ključni pojmi
Za boljše razumevanje mehanizmov projekta je koristno pojasniti nekaj osnovnih pojmov s tega naprednega znanstvenega področja:
-
CAR-T: T-celice s himernim antigenskim receptorjem so laboratorijsko spremenjene imunske celice, opremljene s sintetičnim receptorjem, ki jim omogoča prepoznavo in vezavo na specifične označevalce na površini rakavih celic.
-
Fenotip: Nanaša se na opazne značilnosti in vedenje celice, ki so rezultat interakcije med geni in okoljem.
-
Spominski fenotip: Gre za T-celice, ki delujejo kot »izkušeni veterani«; namesto da se izčrpajo v enem samem odzivu, imajo sposobnost dolgotrajnega preživetja in zagotavljajo »imunski spomin«, ki se aktivira ob ponovni pojavitvi raka.
-
Sonogenetika: Inovativno področje, ki uporablja ultrazvočne valove za sprožanje specifičnih bioloških procesov v celici, kar omogoča vklop ali izklop celičnih funkcij brez uporabe zdravil.
Izziv »trdnjave« trdnih tumorjev
Čeprav je terapija CAR-T pri določenih levkemijah dosegla tudi do 80-odstotno stopnjo remisije, trdni tumorji, kot so tisti v pljučih, dojki ali trebušni slinavki, predstavljajo bistveno zahtevnejše okolje. Ti tumorji so zaščiteni s fizičnimi pregradami in kemičnimi signali, ki aktivno zavirajo imunski sistem. Ko CAR-T celice vstopijo v takšno okolje, pogosto preidejo v stanje stalne aktivacije. Ta neprekinjen signal vodi v terminalno diferenciacijo, pri kateri T-celice postanejo preveč specializirane efektorske celice, ki se hitro izčrpajo in odmrejo. Prav ta »izčrpanost« je glavni razlog za omejen uspeh zgodnjih kliničnih študij pri trdnih tumorjih.
V projektu, ki ga vodi dr. Benčina, predlagamo napredno rešitev tega problema z usmerjanjem notranjih signalnih poti v celici. Pri naravnem imunskem odzivu imajo kalcijevi ioni ključno vlogo signalnega prenašalca. Ob zaznavi nevarnosti se koncentracija kalcija poveča, kar aktivira protein NFAT, ki nato v jedru sproži izražanje genov, potrebnih za imunski odziv. Naše raziskave so usmerjene v razvoj sintetičnega »kalcijevega stikala«, ki omogoča natančno uravnavanje tega procesa. Z regulacijo frekvence in intenzitete kalcijevih signalov lahko preprečimo trajno izčrpanost T-celic ter spodbudimo ohranjanje njihovega spominskega fenotipa.
Natančen nadzor z uporabo zvoka
Posebnost projekta je tudi dvojni mehanizem aktivacije. Celicam dodamo zunanji »daljinski upravljalnik« s pomočjo sonogenetike. Z gensko zasnovo T-celic, ki se odzivajo na določene frekvence ultrazvoka, lahko zdravniki sprožijo kalcijeve signale točno tam in takrat, kjer so potrebni. Tako lahko celicam omogočimo »počitek«, da preprečimo njihovo izčrpanost, nato pa jih z usmerjenim ultrazvokom ponovno aktiviramo na mestu tumorja. Ta pristop ne le povečuje učinkovitost terapije, temveč tudi izboljšuje varnost, saj zmanjšuje tveganje za sistemske neželene učinke, kot je sindrom sproščanja citokinov.
Skupna pot do klinične uporabe
Projekt poteka skozi štiri faze, od načrtovanja genetskih stikal v modelnih celičnih linijah do potrditve v primarnih človeških T-celicah. Končni cilj je dokazati učinkovitost sistema v živih modelih in pokazati, da lahko »kalcijevo preklopljive« celice prekašajo obstoječe CAR-T terapije tako glede varnosti kot trajnosti učinka. Projekt temelji na širokem sodelovanju med CTGCT in mednarodnimi partnerji, kot so Charité Berlin, UCL London ter Univerzitetni klinični center Ljubljana.
Z veseljem bomo spremljali nadaljnje dosežke izr. prof. dr. Mojce Benčine in njene ekipe na področju sonogenetike ter nadaljevali razvoj nove generacije CAR-T terapij, ki jih bo mogoče aktivirati tudi z ultrazvokom. Zahvaljujemo se tudi Slovenski agenciji za raziskovalno in inovacijsko dejavnost (ARIS) za podporo in financiranje. Spremljajte našo stran za najnovejše informacije o projektu.
