Ko genska terapija deluje, je v naslovih pogosto izpostavljen »popravek«: dostavljen gen, obnovljena signalna pot. Toda tisto, kar terapijo zares premika proti pacientom, je vse, kar stoji okoli tega naslova: nadzorovano izražanje, biodistribucija, dolgoročno spremljanje in varnostni dokazi, pripravljeni za regulatorje.
Na letnem srečanju ASGCT 2026 v Bostonu (11.–15. maj 2026), ki je potekalo v Bostonu, Massachusetts, ZDA, je naš sodelavec dr. Duško Lainšček predstavil dve raziskovalni deli, ki odražata to translacijsko realnost. Ena od njegovih predstavitev je izpostavila raziskave, ki pospešujejo razvoj genske terapije z AAV9 za sindrom CTNNB1.
Glavni poudarek: Razvoj genske terapije z AAV9 za sindrom CTNNB1
Sindrom CTNNB1 je težka in večinoma neozdravljiva bolezen, njegova monogenska narava pa ga uvršča med močne kandidate za gensko usmerjeno zdravljenje. Vendar biologija glavne beljakovine, β-katenina, ki povzroča sindrom, zahteva previdnost: terapevtsko izražanje mora obnoviti funkcijo, ne da bi pri tem aktiviralo onkogene signalne programe.
Raziskovalna skupina je predstavljeno raziskavo (ki jo je vodila Fundacija CTNNB1) obravnavala kot problem nadzora, ne le kot problem dostave: pomembno je, da gen pride v možgane, vendar je enako ključno, da dosežemo pravo raven izražanja. Da bi našli to optimalno raven izražanja, so razvili šest različic terapije z AAV9, pri čemer je vsaka uporabila drugačno regulatorno DNA za natančno uravnavanje moči izražanja terapevtskega CTNNB1. Te zasnove so najprej primerjali v kortikalnem možganskem organoidu, pridobljenem iz pacientovih celic, torej v za človeka relevantnem modelu možganov, ter na podlagi učinkovitosti izbrali vodilnega kandidata.
Ker je β-katenin povezan s signalnimi potmi, ki lahko ob pretirani stimulaciji postanejo tvegane, so preverili tudi, da vodilni kandidat obnavlja funkcijo, ne da bi aktiviral tumorsko povezane signalne programe. Analiza RNA-seq je podprla odsotnost širše onkogene aktivacije.
Nato so se premaknili od molekul k vedenju: v mišjem modelu Ctnnb1+/- je vodilna terapija pri najvišjem testiranem odmerku izboljšala gibanje in vedenje, podobno anksioznosti. Nazadnje so pripravili še varnostni paket, usmerjen v translacijo: dolgotrajno spremljanje pri miših, do 8 mesecev, GLP toksikologijo ter biodistribucijo pri nečloveških primatih, ki je pokazala široko porazdelitev po možganih brez pomembnih kliničnih znakov po 90 dneh. To je podprlo napredovanje v klinično preskušanje faze I/II, ki se je v Sloveniji začelo decembra 2025 za URBAGEN.
Druga predstavitev: Ločevanje reaktogenosti od učinkovitosti omogoča varnejša mRNA cepiva, gensko dostavo z AAV in urejanje baz in vivo
Duškovo drugo predavanje na ASGCT je obravnavalo pogosto omejitev terapevtikov na osnovi nukleinskih kislin: zaznavanje s strani prirojene imunosti, ki lahko sproži reaktogenost in omejuje odmerjanje. Delo je raziskovalo, ali lahko prehodno zaviranje zgodnjega zaznavanja prirojene imunosti izboljša varnost, hkrati pa ohrani učinkovitost pri mRNA cepivih, dostavi z AAV in urejanju baz in vivo, kot je opisano v oddanem povzetku.
Duško je o konferenci poudaril, da je ASGCT 2026 dodatno izostrila fokus na tisto, kar omogoča translacijo v resnično klinično uporabo: dostavne sisteme, napredek pri urejanju genov, varnost, biodistribucijo, imunogenost, regulatorna pričakovanja EMA/FDA in proizvodnjo — znanje, ki se bo neposredno prelilo v nadaljnje raziskovalno-razvojno delo CTGCT in načrtovanje sodelovanj.